El papel de la citología en el siglo XXI: la integración de células y moléculas

Las lesiones precancerosas del cuello uterino y los cánceres invasivos se asocian con infecciones persistentes por el virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo. Los VPH de alto riesgo son agentes altamente infecciosos. La mayoría de las infecciones se resuelven espontáneamente sin intervención, mientras que solo unas pocas pueden persistir y eventualmente causar lesiones intraepiteliales escamosas (SIL). Tres fases diferentes de las infecciones por VPH se caracterizan por distintos perfiles de expresión génica viral y reflejan la naturaleza de las lesiones clínicas causadas por las respectivas infecciones por VPH: (i) la fase latente, (ii) la fase de producción y (iii) la fase de transformación. La fase productiva se caracteriza por cierta expresión de los genes virales E6 y E7 en las células basales, lo suficiente como para permitir la expansión lateral del clon celular infectado por el VPH. Sin embargo, la expresión de los genes E6 y E7 en esta fase está bien controlada, aparentemente por el gen viral E2 que inicialmente activa la expresión génica temprana, aunque la expresión de E6 y E7 se inhibe si el producto del gen E2 se acumula con el aumento de la gen temprano del VPH. expresión. Si estas células basales comienzan a diferenciarse y progresan a través de la vía normal de diferenciación hacia la capa celular media, las células escamosas pierden su capacidad de proliferar y salen del ciclo celular de manera irreversible.

En estas células diferenciadas, los genes del virus del papiloma se expresan en niveles elevados y desencadenan la replicación de genomas virales episomales en los núcleos de las células infectadas. Los productos de genes tardíos permiten la encapsidación de genomas virales replicados y las partículas virales recién producidas se liberan de los queratinocitos en desintegración en la superficie misma del epitelio escamoso infectado. La fase de transformación de la infección por VPH se caracteriza por una marcada sobreexpresión de los genes E6 y E7 en las células escamosas basales que aparentemente logran escapar al control de la proteína E2. Debido a la interacción de la proteína E7 con el producto pRB1 del gen del retinoblastoma, la sobreexpresión de los genes E6 y E7 da como resultado la inactivación de pRB y la liberación del control del ciclo celular por parte de pRB. Se ha propuesto un sistema de clasificación de dos niveles, diferenciando las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL) de las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL). Las LSIL representan principalmente la fase de producción de una infección por VPH oncogénico, mientras que las HSIL representan la fase de transformación.

Los estudios de diagnóstico demuestran de manera convincente que el uso de la histopatología p16INK4a mejora significativamente la reproducibilidad y la precisión diagnóstica de un diagnóstico histopatológico utilizando esta nueva terminología. La tinción intensa y difusa de las células escamosas parabasales con p16INK4a se considera una tinción positiva. 16 La inmunohistoquímica se recomienda para el diagnóstico diferencial entre HSIL y un simulacro de precáncer, como metaplasia inmadura, atrofia o cambios epiteliales reparativos. 16 La inmunohistoquímica también se recomienda si el patólogo está considerando una interpretación morfológica HE entre LSIL y HSIL. En comparación con los ensayos moleculares de VPH, la detección inmunoquímica de células teñidas con p16INK4a demuestra una especificidad significativamente mejorada con una buena sensibilidad relativa. Sin embargo, los protocolos de inmunocitoquímica de tinción única de p16INK4a requirieron la interpretación morfológica de las células inmunorreactivas para distinguir entre las células positivas para p16INK4a con lesiones intraepiteliales y las células cervicales que ocasionalmente sobreexpresan p16INK4a para detener su ciclo celular en respuesta a la urgencia de diferenciación epitelial escamosa aberrante, como se observa en células escamosas. células metaplásicas o raras células endocervicales. El rendimiento clínico de este enfoque se evaluó en el triaje de células escamosas atípicas de significado desconocido (ASC-US) y resultados de citología LSIL.

Sin embargo, la derivación directa para colposcopia de todas las mujeres con VPH positivo da como resultado un marcado aumento en el número de colposcopias necesarias para detectar una lesión precancerosa. Por lo tanto, se necesitan métodos para seleccionar entre las mujeres VPH positivas aquellas que tienen una probabilidad muy baja de portar una lesión precancerosa detectable por colposcopia y, por lo tanto, que no necesitan una colposcopia inmediata. Las mujeres que dan positivo en el momento de cualquiera de las dos pruebas se derivan para una colposcopia. Los programas de cribado con triaje de citología informado deberían funcionar mejor de lo esperado en los ensayos y posiblemente permitan intervalos más prolongados antes de volver a realizar la prueba a las mujeres positivas para el VPH con citología normal. La sensibilidad relativa de un enfoque de detección primaria de VPH con triaje de p16 en comparación con la citología convencional fue mejor, y la tasa de derivación para colposcopia fue comparable a la citología. El próximo desafío para el programa de detección primaria de VPH es encontrar los mejores métodos para seleccionar, entre las mujeres VPH positivas, aquellas pacientes que requieren una colposcopia inmediata porque tienen un mayor riesgo de desarrollar una lesión precancerosa. Un resultado de citología HSIL y/o una tinción dual de p16/Ki-67 podrían ser los mejores candidatos, pero se necesitan más estudios aleatorios antes de que puedan usarse en la práctica habitual.